抗结核病药（Anti-tuberculosis）
第一线药：初治首选，疗效好，毒性低，价廉
异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺
第二线药：一线药无效的复治，疗效差，毒性较大
卡那霉素、阿米卡星、对氨基水杨酸、环丙沙星、氧氟沙星、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺
抗结核药物发展史
1882年-----发现结核杆菌，第一个里程碑
1895年-----发现x射线，为以后结核病的影像学诊断打下了基础
1897年-----证实了肺结核主要传播途径为呼吸道的排出微滴核，即飞沫传播
1921年-----卡介苗现世，第二个里程碑
1925年-----从痰中分离培养结核菌成功
1944年-----发现第一个治疗结核病的药物，链霉素
1946年-----合成对氨基水杨酸钠和氨苯硫脲
1950年-----发现紫霉素
1952年-----发现异烟肼，合成吡嗪酰胺，开辟了化疗新纪元，第三个里程碑
1956年-----合成乙硫异烟胺和丙硫异烟胺
1958年-----发现卡那霉素
1961年-----发明乙胺丁醇
1962年-----发明卷曲霉素
1966年-----对利福霉素进行了结构改造，合成利福平。继而利福喷汀和利福定现世
1971年-----以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为主要的药物疗程方案，把疗程由18~24个月缩短了6个月。
1994年-----世界卫生组织(ho)和国际防痨和肺部疾患联盟(IUAtLd)提倡使用固定剂量复合剂（Fdc），认为可以减少耐药，方便服用。
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异烟肼，又名4-吡啶甲酰肼、异烟酸肼，是一种有机化合物，化学式为c6h7N3o，是异烟酸的酰肼，为白色结晶性粉末，与利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺同为一线抗结核药。
2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，异烟酸肼（异烟肼）在3类致癌物清单郑[2]
相关星图
《国家基本药物目录2018版》中的抗微生物药共52个词条 7.7万阅读
青霉素
青霉素类
苄星青霉素
青霉素类
苯唑西林
青霉素类
氨苄西林
青霉素类
研究简史
编辑播报
1912年，异烟肼最初是由布拉格的查尔斯大学（当时属德国）化学系的研究生梅耶尔（hans meyer）和莫里（Josef mally）于1912年做博士论文的时候合成的。他们完全没有意识到他们的产品的巨大药用价值。在被遗忘了约四十年之后，美国的罗斯公司和施贵宝公司和西德的拜耳公司的研究人员分别独立地发现了异烟肼有极强的抗结核菌的活性。
1951年，异烟肼的临床试验于1951年在纽约开始。
1952年，异烟肼由罗氏公司首先在美国上市，商品名雷米封。
经过多年的使用，人们发现异烟肼具有杀菌力强，选择性高，副作用少。尤其是它的价格便宜，可以被一些贫困地区的人们消费得起。异烟肼的灭菌特性在于：它可以抑制结核菌菌壁分枝菌酸成份的合成，从而使结核杆菌丧失多种能力（耐酸染色，增殖力，疏水性）而死亡，异烟肼还能与结核菌菌体辅酶结合，起到干扰脱氧核糖核酸和核糖核酸合成的作用，从而达到杀灭结核菌的目的。研究还发现异烟肼对代谢活力强的结核菌作用更强。
在这接近50年的使用历史中，虽然有的病人所感染的结核菌已经产生了耐药性，但绝大多数医生仍认为它是治疗结核病的一个不可缺少的主药。
化合物简介
编辑播报
基本信息
化学式：c6h7N3o
分子量：137.14
cAS号：54-85-3
EINEcS号：200-214-6
理化性质
密度：1.244g\/cm3
熔点：162-164c
外观：白色结晶性粉末[1]
分子结构数据
摩尔折射率：36.86
摩尔体积（cm3\/mol）：110.1
等张比容（90.2K）：303.8
表面张力（dyne\/cm）：57.8
极化率（10-24cm3）：14.61 [1]
计算化学数据
疏水参数计算参考值（xlogp）：无
氢键供体数量：2
氢键受体数量：3
可旋转化学键数量：1
互变异构体数量：4
拓扑分子极性表面积：68
重原子数量：10
表面电荷：0
复杂度：120
同位素原子数量：0
确定原子立构中心数量：0
不确定原子立构中心数量：0
确定化学键立构中心数量：0
不确定化学键立构中心数量：0
共价键单元数量：1 [1]
药品简介
编辑播报
功能主治
抗结核
对结核杆菌有抑制和杀灭作用，其生物膜穿透性好，由于疗效佳、毒性、价廉、口服方便，故被列为首选抗结核药。异烟肼的口服吸收率为90%；服后1～2时血清药物浓度可达峰；Vd为0.61±0.11L\/kg，蛋白结合率甚低。该品在体内主要通过乙酰化，同时有部分水解而代谢。由于遗传差异，人群可分为快乙酰化者与慢乙酰化者。他们的半衰期有显着差异，快乙酰化者的平均t1\/2为1.1时。慢乙酰化者则为3时。该品易通过血脑屏障。主要用于各型肺结耗进展期、溶解播散期、吸收好转期，尚可用于结核性脑膜炎和其他肺外结喝。该品常需和其他抗结核病药联合应用，以增强疗效和克服耐药菌。此外对痢疾、百日咳、麦粒肿等也有一定疗效。
抗抑郁
异烟肼也是第一个抗抑郁药物，但因为较强的肝脏毒性而退出市场。
抗菌
异烟肼对结核分枝杆菌有高度选择性，抗菌作用强，在试管内0.025～0.05mg\/L的浓度均可抑菌，较高浓度10mg\/L对繁殖期细菌有杀菌作用。对静止期的结核杆菌，提高药物浓度或延长接触时间也可有杀菌作用。对细胞内外的结核杆菌具有同等的杀灭作用。异烟肼单用易产生耐药性，联合用药可延缓耐药性产生，并增强疗效。异烟肼与其他抗结核药无交叉耐药性。
人们对异烟肼的作用机制尽管做了详细的研究，但还不十分清楚。一种法是异烟肼被转化为异烟酸，异烟酸作为烟酸的抗代谢物，代替烟酸结合到NAd+，受到欺骗的NAd+则不能催化正常的氧化还原反应。另一种法是通过阻断去饱和酶的作用，异烟肼抑制c24和c26饱和脂肪酸转化到c24和c26不饱和脂肪酸，而这些不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体，霉菌酸则是细菌细胞壁的一种关键成分，抑制霉菌酸的生物合成，则使细菌的耐酸性丧失，这种机制充分明了异烟肼对结核杆菌的细胞壁作用的选择性。
临床
该品为治疗结核病的首选药物，适用于各种类型的结核病，如肺、淋巴、骨、肾、肠等结核，结核性脑膜炎、胸膜炎及腹膜炎等。为了预防和延缓耐药性的产生，应与其他一线抗结核药联合应用。对急性粟粒性结核和结核性脑膜炎应增大剂量，必要时，采用静脉滴注。异烟肼可用于预防与活动性肺结核病人接触的人群。
注意事项
1、不良反应有胃肠道症状（如食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、便秘等）；血液系统症状（贫血、白细胞减少、嗜酸细胞增多，引起血痰、咯血、鼻出血、眼底出血等）；肝损害；过敏（皮疹或其他）；内分泌失调（男子女性化乳房、泌乳、月经不调、阳痿等）；中枢症状（头痛、失眠、疲倦、记忆力减退、精神兴奋、易怒、欣快涪反射亢进、幻觉、抽搐、排尿困难、昏迷等）；周围神经炎（表现为肌肉痉挛、四肢感觉异常、视神经炎、视神经萎缩等）。上述反应大多在大剂量或长期应用时发生。慢乙酰化者较易引起血液系统、内分泌系统和神经精神系统的反应；而快乙酰化者则较易引起肝脏损害。
2、维生素b6可防治神经系统反应的发生，每日用量10～20mg，分1～2次服，但不应作为一种常规来普遍应用。遇异烟肼急性中毒时，大剂量维生素b6可对抗，并需进行其他对症治疗。
3、也可1日300mg1次顿服或1周2次，1次0.6～0.8g，这种给药方法可提高疗效并减少不良反应的发生率。
4、可加强香豆素类抗血凝药、某些抗癫痫药、降压药、抗胆碱药、三环抗抑郁药等的作用，合用时须注意。
5、用药期间注意检查肝功能。肝功能不良者、有精神病和癫痫病史者慎用。
6、孕妇慎用。
7、抗酸药尤其是氢氧化铝可抑制该品的吸收，不宜同服。
副作用
1、有轻度胃肠道反应，如食欲不振、恶心、呕吐、腹痛及便秘等，孕妇慎用。
2、常有周围神经炎。
3、有肝损害，肝功能不良者忌用。
4、过敏反应，可出现药物热及皮疹。
5、血液系统症状：贫血、白细胞减少、嗜酸细胞增多。
6、内分泌失调、男子女性化乳房、泌乳、月经不调、阳痿等。
不良反应
治疗量的异烟肼不良反应少，毒性，可有头痛、眩晕等轻微反应。较大剂量（每日超过6mg\/kg）常见外周神经炎、四肢感觉异常、反射消失、肌肉轻瘫和精神失常等，因而有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用。这些症状与维生素b6缺乏有关。其发生机制可能是异烟肼与维生素b6结构相似，而竞争同一酶系或结合成腙，由尿排泄，降低了维生素b6的利用，引起氨基酸代谢障碍，而产生周围神经炎。而维生素b6缺乏时谷氨酸生成GAbA出现障碍，使中枢抑制性递质GAbA减少，产生中枢兴奋、失眠、烦躁不安，甚至惊厥、诱发精神分裂症和癫痫发作。同服维生素b6可治疗或预防之。大剂量异烟肼可损害肝脏，引起转氨酶暂时性升高。快乙酰化、35岁以上及嗜酒者较易发生。因此，用药期间，应定期检查肝功能，肝病患者慎用，一旦发现肝炎，严禁继续使用。
心血管系统
曾有报告可引起结节性脉管炎，并转变为结节性红斑，同时伴有关节痛、发热及紫癜、胃肠出血以及肾功能衰竭。呼吸系统
由于脉管炎而引起哮喘或肺损害是罕见的。中国报告过一例每日用该品300mg于第3出现哮喘，停药后2哮喘消失。又1例报在用药第13后发生吕弗琉氏综合征。[神经系统]周围神经炎较多见于慢乙酰化者，并与剂量有明显的关系。发生率占1最常发生于治疗后的第3周。症状常自脚及下肢开始，先有感觉异常，肌力减退、麻木、反射减退、继则发生疼痛，严重者有肌肉萎缩及共济失调，中枢神经系统受侵害的症状为眩晕、头痛、不安、欣快涪失眠、球后视神经炎、红绿色觉障碍、大脑功能失常及抽搐。还可发生暂时性的易激动、喜怒无常、焦虑、欣快、抑郁、概念与现实分离，酒精中毒病人较为常见。
消化系统
除了厌食、恶心及轻度上腹痛外，未见严重反应。加用维生素b6后，口腔粘膜反应是罕见的。有时病人由于卧床而发生便秘。该品引起的肝脏不良反应并非少见，且与年龄、剂量、乙酰化类型、合并用药等因素有关。长期服药者可发生脂肪肝。
泌尿系统
可致有结节性脉管炎而侵及肾脏，也可出现肾球肾炎。肾功能不全的病人需要很好控制剂量及检查肾功能。
造血系统
有少数报告由于缺乏5-磷酸维生素b6而发生铁利用障碍性（Sidero-acrestic）贫血。多年来中国曾报告过个别病例。也有个别出现抗核抗体反应阳性的报告。
内分泌、代谢
糖尿病人应用该品治疗，特别同时应用肾上腺皮质激素时，应密切观察与控制。否则糖尿病加重。偶有报告由于该品使促性腺激素的形成增多，而致有早熟，类似柯兴综合征，并伴有食欲增进、超重及紫纹。也有在该品治疗几个月后，男性发生女型乳房、女性发生月经紊乱及无月经。
过敏反应
皮疹（2%）、发热（1～2%）、黄疸（0.6%）等均有发生。异烟肼可引起风湿性综合征，表现为关节疼痛及强直，常始自近侧指关节，以后侵及掌指关节、腕、肘及其他大关节以及脊柱。异烟肼所引起的红斑狼疮样综合征的严重症状是关节炎、风湿痛或伴有发热、胸膜炎及白细胞减少，而需停药。
药物相互作用
1、服用异烟肼时每日饮酒，易引起该品诱发的肝脏毒性反应，并加速该品的代谢。因此须调整该品的剂量，并密切观察肝毒性征象。应劝告患者服药期间避免酒精饮料。
2、与肾上腺皮质激素（尤其泼尼松龙）合用时，可增加该品在肝内的代谢及排泄，导致该品血药浓度减低而影响疗效，在快乙酰化者更为显着，应适当调整剂量。
3、抗凝血药（如香豆素或茚满双酮衍生物）与该品合用时，由于抑制了抗凝药的酶代谢，使抗凝作用增强。
4、异烟肼为维生素b6的拮抗剂，可增加维生素b6经肾排出量，易致周围神经炎的发生。同时服用维生素b6者，需酌情增加用量。
5、不宜与其他神经毒药物合用，以免增加神经毒性。
6、与环丝氨酸合用时可增加中枢神经系统的不良反应（如头昏或嗜睡），需调整剂量，并密切观察中枢神经系统毒性征象，尤其对于从事需要灵敏度较高工作的患者。
7、与乙硫异烟胺、吡嗪酰胺、利福平等其他有肝毒性的抗结核药合用时，可增加该品的肝毒性，尤其是已有肝功能损害者或为异烟肼快慢酰化者，因此应尽量避免合用或在疗程的头3个月密切随访有无肝毒性征象出现。
8、可抑制卡马西平的代谢，使其血药浓度增高，引起毒性反应；卡马西平则可诱导异烟肼的微粒体代谢，形成具有肝毒性的中间代谢物增加。
9、与对乙酰氨基酚合用时，由于异烟肼可诱导肝细胞色素p-450，使前者形成毒性代谢物的量增加，可增加肝毒性及肾毒性。
10、与阿芬太尼合用时，由于异烟肼为肝药酶抑制剂，可延长阿芬太尼的作用；与双硫仑合用可增强其中枢神经系统作用，产生眩晕、动作不协调、易激惹、失眠等；与安氟醚合用可增加具有肾毒性的无机氟代谢物的形成。
11、不宜与酮康唑或咪康唑合用，因可使后两者的血药浓度降低。
12、与苯妥英钠或氨茶碱合用时可抑制二者在肝脏中的代谢，而导致苯妥英钠或氨茶碱血药浓度增高，故该品与两者先后应用或合用时，苯妥因钠或氨茶碱的剂量应适当调整。
13、不可与麻黄碱、颠茄同时服用，以免发生或增加不良反应。
过量处理
表现
除上述不良反应外，主要表现为抽搐、神志不清、昏迷等，处理不及时还可发生急性肝坏死。
处理方法
1、停药。
2、保持呼吸道通畅。
3、采用短效巴比妥制剂和维生素b6静脉内给药。维生素b6剂量为每1mg异烟肼用1mg维生素b6，如服用异烟肼的剂量不明，可给予维生素b 65g，每30分钟一次，直至抽搐停止，患者恢复清醒。继以洗胃，洗胃应在服用该品后的2～3时内进校
4、立即抽血测定血气、电解质、尿素氮、血糖等。
5、立即静脉给予碳酸氢钠，纠正代谢性酸中毒，需要时重复给予。
6、采用渗透性利尿药，并在临床症状已改善后继续应用，促进异烟肼排泄，预防中毒症状复发。
7、严重中毒患者应及早配血，做好血液透析的准备，不能进行血液透析时，可进行腹膜透析，同时合用利尿剂。
8、采取有效措施，防止出现缺氧、低血压及吸入性肺炎。
用法用量
1、口服：成人1次0.1～0.3g，1日0.2～0.6g对急性粟粒性肺结核或结核性脑膜炎，1次0.2～0.3g，1日3次。
2、静注或静滴：对较重度浸润结核，肺外活动结喝，1次0.3～0.6g，加5%葡萄糖注射液或等渗氯化钠注射液20～40mL，缓慢推注。或加入输液250～500ml中静滴。
3、肌内注射:多用于不能口服的患者，剂量与口服给药相同。
4、细菌性痢疾：1次200mg，1日3次，连服3～7日。
5、百日咳：1日按10～15mg\/kg，分为3次。
6、麦粒肿：1日按4～10mg\/kg，分为3次。
7、局部（胸腔内注射治疗局灶性结喝）：一次50～200mg。
药典信息
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基本信息
本品为4-吡啶甲酰肼，按干燥品计算，含c6h7N3o应为98.0%~102.0%。
性状
本品为无色结晶，白色或类白色的结晶性粉末，无臭；遇光渐变质。
本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中极微溶解。
熔点
本品的熔点（通则0612）为170~173°c。
鉴别
1、取本品约10m，置试管中，加水2mL溶解后，加氨制硝酸银试液1mL，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。
2、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
3、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集166图）一致。
检查
酸碱度
取本品0.50g，加水10mL溶解后，依法测定（通则0631），ph值应为6.0~8. 0。
溶液的澄清度与颜色
取本品1.0g，加水10mL溶解后，溶液应澄清无色，如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，不得更浓，如显色，与同体积的对照液（取比色用重铬酸钾液3.0mL与比色用硫酸铜液0.10mL，用水稀释至250mL）比较，不得更深。
游离肼
照薄层色谱法（通则0502）试验。
溶剂：丙酮-水（1:1）。
供试品溶液：取本品适量，加溶剂溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.1g的溶液。
对照品溶液：取硫酸肼对照品适量，加溶剂溶解并定量稀释制成每1mL中约含80μg（相当于游离肼20μg）的溶液。
系统适用性溶液：取异烟肼与硫酸肼各适量，加溶剂溶解并稀释制成每1mL中分别含异烟肼0.1g与硫酸肼80μg的混合溶液。
色谱条件：采用硅胶G菏层板，以异丙醇-丙酮（3:2）为展开剂。
系统适用性要求：系统适用性溶液所显游离肼与异烟肼的斑点应完全分离，游离肼的尺值约为0.75，异烟肼的Rf值约为0.56。
测定法：吸取供试品溶液、对照品溶液与系统适用性溶液各5μL，分别点于同一薄层板上，展开，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15分钟后检视。
限度：在供试品溶液主斑点前方与对照品溶液主斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。
有关物质
照高效液相色谱法（通则0512）测定。
供试品溶液：取本品适量，加水溶解并稀释制成每1mL中约含0.5mg的溶液。
对照溶液：精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.02mol\/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调ph值至6.0）-甲醇（85:15）为流动相，检测波长为262nm，进样体积10μL。
系统适用性要求：理论板数按异烟肼峰计算不低于4000。
测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3.5倍。
限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.35倍（0.35%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。
干燥失重
取本品，在105°c干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。
炽灼残渣
取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。
重金属
取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之十。
无菌
取本品，用适宜溶剂溶解后，经薄膜过滤法处理，依法检查（通则1101），应符合规定。（供无菌分装用）
含量测定
照高效液相色谱法（通则0512）测定。
供试品溶液
取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液。
对照品溶液
取异烟肼对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液。
色谱条件与系统适用性要求
见有关物质项下。
测定法
精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。
类别
抗结核病药。
贮藏
遮光，密封保存。
制剂
1、异烟肼片。
2、注射用异烟肼。[3]
安全信息
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安全术语
S26：In case of contact ith eyes， rinse immediately ith plenty of ater and seek medical advice.
眼睛接触后，立即用大量水冲洗并征求医生意见。
S36\/37\/39：ear suitable protective clothing， gloves and eye\/face protection.
穿戴适当的防护服、手套和眼睛\/面保护。
风险术语
R22；harmful if salloed.
吞食是有害的。
R36\/37\/38：Irritating to eyes， respiratory system and skin.
刺激眼睛、呼吸系统和皮肤。
R40：possible risks of irreversible effects.
可能有不可逆作用的风险。
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